Piazza Matteotti è a solo 20 metri da Piazza De Ferrari ed è la piazza su cui si affaccia la monumentale facciata del Palazzo Ducale. Questo antico edificio, fu la sede dei Dogi della Repubblica di Genova e poi, fino alla fine degli anni '70, fu sede del Palazzo di Giustizia.
Negli anni 80 fu sottoposto ad un impegnativo restauro, riattando anche le parti che furono danneggiate durante la 2da Guerra Mondiale. 
Ora, il Palazzo Ducale è un "contenitore culturale"; spesso ospita importanti mostre artistiche di indubbio richiamo internazionale ed è stato la sontuosa sede, nel Luglio 2001, della riunione dei Capi di Stato del G8.
L'edificio si affaccia su piazza Matteotti con due avancorpi laterali e la sua parte più antica (sulla sinistra, guardandone la facciata) è sovrastata dalla Torre del palazzo, usata ai tempi della Repubblica anche come carcere, detta Torre Grimaldina.
Sulla piazza si affaccia anche la Chiesa del Gesù, all'interno della quale vi sono importanti opere pittoriche di scuola fiamminga; dalla piazza prende origine Via San Lorenzo, strada pedonale che permette di raggiungere in pochi minuti l'area del Porto Antico, oltre alla Cattedrale di San Lorenzo. Inoltre, dalla piazza è visibile (e facilmente raggiungibile) anche il lato interno della Porta Soprana (porta dell'antica cinta fortificata che cingeva la città nel 1200) che dista -a sua volta- una cinquantina di metri dalla casa di Cristoforo Colombo.